1领袖视角自体细胞疗法：关键挑战与生物工艺创新自体细胞疗法：关键挑战与生物工艺创新背景介绍背景介绍自体细胞疗法（即通过分离、编辑和扩增患者自身细胞，并将其回输至患者体内以对抗疾病）是一种新兴的治疗方式，因其能够为患者带来颠覆性的影响而引起了广泛关注。该类疗法能够让部分晚期血液肿瘤患者近乎治愈（即缓解 期 超 过10年）。这种极具颠覆性的治疗模式引发了生物制药领域的广泛关注和投资兴趣。然而由于自体细胞疗法的独特性（即高度个性化，且通常是经过基因编辑的细胞产品），该领域仍存在一系列亟待解决的新挑战。美国食品药品监督管理局（fda）批准的第一批嵌合抗原受体t细胞（car-t）疗法如今在美国已经获得了一定程 度的成功（图1），获 批 的car-t药物的全球销售收入在2023年预计将达到41亿美元。1据 估 计，超过3万人在临床试验中或产品上市后接受了car-t治疗。2同时，前线治疗有关的临床开发仍在继续：2022年，yescar ta和breyanzi获 批 ，可 用 于 二 线 治 疗 大b细胞淋巴瘤。这些产品的成功将持续吸引大量投资，截至2023年10月底，该领域公开披露的融资总额高达38亿美元3，三家专注细胞治疗的生物技术公司进行了首次公开募股。 2 l.e.k.咨询领袖视角自体细胞疗法：关键挑战与生物工艺创新图图11美国第一批细胞疗法的患者数量*（2018-23y td**）2018201920232020kymriah (nvs)2021tecartus (gild)2022breyanzi ( bms)carvykti (jnj/legn)abecma (tsvt/bms)yescarta (gild)6005004003002001000*数量根据美国市场的销量和定价计算**数据截至2023年第二季度末资料来源：leerink partners；公司j9九游会登录入口首页新版官网；医疗保险和医疗补助服务中心 (cms)；pricerx；l.e.k. ip、访谈、研究与分析患者数量同时，自体细胞疗法的研发管线持续增长（图2）并呈现出多样化趋势（约7004个自体 细 胞 疗 法 产 品 管 线 ），且持续保持着高速的开发进程（预计2023年将启动约1605个自体细胞疗法临床试验）。图图22全球细胞疗法临床试验数量（2017-23e） 临床试验数量*20172018202120222023e ^20192020300250200150100500总体cagr为10%-15%自体细胞：10%-15%同种异体**：15%-20%*剔除了已完成或停止但未列出开始日期的临床试验，以及已终止或暂停的试验**同种异体包括异源，而异种和未分类的细胞疗法不包括在本分析中^截至2023年11月注释：cagr=复合年均增长率资料来源：trialtrove；l.e.k.研究与分析 3 l.e.k.咨询领袖视角自体细胞疗法：关键挑战与生物工艺创新这些为患者量身定制的个性化疗法在生产方面仍面临一系列特殊挑战，这些挑战可能会随着未来需求的增长而进一步加剧。越来越多的早期研发管线开始针对拥有较大患者群体的适应症，为了让细胞疗法充分发挥其治疗潜力，以惠及更加广泛的目标患者群体，生物制药企业必须逐步降低产品的生产难度以及销货成本（cogs）。此外，其他类型的产品（例如，双特异性抗体）所带来的激烈的市场竞争可能会对自体细胞疗法的商业化构成威胁，尤其是在上述生产方面的挑战得不到妥善解决的情况下。本期“领袖视角”中，l.e.k.对自体细胞疗法所面临的一系列挑战进行了总结，并对有助于该类疗法实现规模化生产并提升经济效益的生物工艺j9九游会登录入口首页新版的解决方案进行了研究与分析（图3）。图图33自体细胞疗法的生物工艺流程、挑战以及创新设计细胞类型、来源和抗原靶向方法挑战生物工艺创新缩短从采集细胞到回输至患者体内的时间、降低生产成本以及减少不同批次之间的差异细胞疗法设计自体细胞疗法生产流程细胞收集和富集物流细胞编辑细胞扩增、收获和纯化1. 扩大临床用例3. 降低原材料的差异4. 提高细胞工程效率5. 减少人为干预7.标准化双向物流和冷链a. 新的细胞类型和靶向方法b. 新的细胞筛选和分选方式c. 自体细胞疗法的替代疗法d. 下一代细胞工程工具和平台e. 全封闭自动化系统f. 可大规模使用的冷冻保存和软件j9九游会登录入口首页新版的解决方案2. 最小化对非目标组织或细胞的影响患者(供体)白细胞分离术之后是靶细胞类型（例如，cd3 细胞）的富集细胞经过基因工程改造（例如，使细胞表达car，以识别肿瘤表面抗原）工程化细胞在生物反应器中扩增并纯化成最终药物产品成品被冷冻保存并运送到医疗中心注释：cd3 =分化簇3；car=嵌合抗原受体；cogs=销货成本资料来源：l.e.k.研究与分析6. 降低关键试剂成本 4 l.e.k.咨询领袖视角自体细胞疗法：关键挑战与生物工艺创新关键挑战与生物工艺创新 关键挑战与生物工艺创新 l.e.k.总结出七个自体细胞疗法在产品设计和生产流程方面所面临的关键挑战：1. 扩大临床用例2. 最小化对非目标组织或细胞的影响3. 降低原材料的差异性4. 提高细胞编辑效率5. 减少人为干预6. 降低关键试剂成本7. 标准化双向物流和冷链细胞疗法设计相关挑战 细胞疗法设计相关挑战 1. 扩大临床用例：扩大临床用例：第一波自体细胞疗法靶向的是同质性非实体瘤中高度保守的抗原（例如，cd19、b细胞成熟抗原），这些抗原能够被输注的car-t细胞识 别（图4）。为了充分发挥该疗法的潜力，细胞疗法的设计概念还需要在现有基础上进一步满足实体瘤以及其他异质性肿瘤的治疗需求。生物制药企业尤其对实体瘤治疗领域有着浓厚兴趣，因为在所有癌症病例中，实体瘤占比高达90%6，庞 大的患者 群 体意味着巨大的市场机会。这也导致生物制药企业的产品管线发生了转变，目前自体细胞疗法的管线有约40%都集中在实体瘤领域。4然而，从药物设计的角度来看，用自体细胞疗法治疗实体瘤的难度更高，因为实体瘤的肿瘤异质性（和异质性抗原表达）程度更高，免疫抑制性肿瘤微环境（tme）会抑制免疫细胞活性，此外输注的细胞产品可能会难以浸润实体组织。 5 l.e.k.咨询领袖视角自体细胞疗法：关键挑战与生物工艺创新图图44全球细胞疗法管线以及上市产品概览（2023e） 0所占比 例 (n=~2,000)1030401002060809070自体细胞同种异体car-t干细胞***tcrtil肿瘤代谢/胃肠神经肌肉骨骼五种主要的血液肿瘤^^其他非实体瘤实体瘤其他肿瘤其他/未知**临床前临床一期临床二期临床三期已注册细胞来源阶段细胞类型 治疗领域 肿瘤其他/未知**其他/未知*50*用于细胞疗法的其他/未知载体类型** “其他/未知”包括免疫细胞（例如：树突状细胞和自然杀伤细胞、car-m、car-b）以及其他细胞（例如：皮肤、肿瘤和肌肉细胞等）***干细胞主要包括造血干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞^其他治疗领域包括心脏病、皮肤病、血液病、传染病以及其他没有特定治疗领域的资产^^五种主要的血液病包括急性淋巴细胞白血病 (all)、b细胞非霍奇金淋巴瘤 (b-nhl)、急性髓细胞性白血病(aml)、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病注释：car-m=嵌合抗原受体巨噬细胞；car-b=嵌合抗原受体b细胞；til=肿瘤浸润淋巴细胞；tcr=t细胞受体；car-t=嵌合抗原受体t细胞；gi=胃肠；all=急性淋巴细胞白血病；b-nhl=b细胞非霍奇金淋巴瘤；aml=急性髓系白血病资料来源：l.e.k.对citeline的pharmaprojects数据库的分析2. 最小化对非目标组织或细胞的影响：最小化对非目标组织或细胞的影响：细胞因子释放综合征（crs）是细胞疗法最常见的不良事件之一。当前已上市的细胞疗法靶向的是单一抗原，不同批次的产品存在一定差异（例如，t细胞的效力和持久性存在差异），这可能会引发免疫系统的连锁反应，或因毒性反应限制治疗剂量。目前，托珠单抗（tocilizumab）等免疫抑制剂可用于治疗crs，而下一代细胞疗法（例如，采用新细胞类型的疗法、更加精准的靶向治疗方法）旨在最大程度地减少crs的发生。从实际效果来看，相较于老一代car-t疗法（例如，kymriah和yescar ta），最近获批的药物（例如，breyanzi）的确表现出更低的crs患病率。7, 8 ,9 6 l.e.k.咨询领袖视角自体细胞疗法：关键挑战与生物工艺创新生产过程中的挑战 生产过程中的挑战 缩短从采集细胞到回输至患者体内的时间、降低生产成本以及减少不同批次之间的差异是个性化细胞疗法所面临的核心挑战。目前，商业化自体细胞疗法一次完整的治疗周期为三到五周10，治疗周期较长的主要原因在于需要将患者的细胞运往生产地，生产过程较长且批次失败率较高（可能会超过10%），还 需 要 协 调 最 终产品的交付。在某些情况下，治疗周期拉长意味着患者可能需要进行过渡性治疗，这可能会导致患者的毒性反应和并发症增加，最终降低细胞疗法的有效性。提高生产效率是缩短治疗周期的关键，一方面需要缩短整体的生产时间，另一方面需要避免因人为失误和污染导致的批次差异，以降低失败率。从经济效益和患者健康的角度来看，失败率高不仅会导致成本高企，还有可能会导致产品延期上市（强生和传奇生物的carvykti曾因产能问题在英国延期上市）。已经上市的car-t产品可能需要好几年才能改进生产工艺并降低失败率，因为优化生