www.hczq.com@2021华创j9九游会老哥俱乐部官网的版权所有证券研究报告创新药周报20230409：ly3502970启动iii期，关注glp1ra小分子研发进展本报告由华创证券有限责任公司编制卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读ppt后部分的分析师声明及免责声明。2023-04-09证券分析师刘浩执业编号：s0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号肥胖与糖尿病是影响人类健康的主要代谢性疾病3随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，越来越多的工作形式为久坐的性质、交通方式的变化以及城市化加剧均使缺少体力活动问题加重，当前肥胖患者人数不断增加。据who统计，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，以及某些癌症，造成了沉重的疾病负担。据统计，当前全球肥胖和糖尿病患者分别为6.5亿和5.37亿，到2030年可能达到11.2亿和6.43亿。然而目前的治疗手段仍存在疗效性不足、用药便利性不足导致患者依从性低等问题，特别是随着现代人减重需求的不断提升，肥胖与糖尿病的治疗仍在存在巨大的未满足临床需求。资料来源：who，辉瑞j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券┃肥胖与糖尿病的流行病学 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号glp-1r：肥胖和2型糖尿病治疗的重磅靶点4胰高血糖素样肽1（glp-1）是一种多肽类激素，主要由肠道l细胞分泌。其受体glp-1r在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织，结合glp-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活glp-1r还能够延缓胃排空并抑制食欲。glp-1r已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点。天然的glp-1半衰期短，仅有1-2分钟，因此基于glp-1类似物的glp-1r激动剂研发主要通过对多肽结构进行改造以延长半衰期。早期的glp-1r激动剂通过皮下注射，随着诺和诺德研发的口服司美格鲁肽于2019年上市，为患者提供了更便捷的治疗选择，口服glp-1r激动剂也成为新的研发方向。资料来源：juris j. meier, glp-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus，华创证券┃glp-1的生理功能 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号礼来glp-1ra小分子ly3502970启动iii期54月7日，礼来启动glp1-r小分子激动剂ly3502970临床iii期试验achieve-4，旨在评估ly3502970对比甘精胰岛素在心血管风险增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者中的安全性和有效性。achieve-4是一项全球多中心、随机、开放标签、阳性对照的临床iii期试验，拟纳入2620例bmi≥27kg/m2且患有2型糖尿病及使心血管事件风险增加的疾病的成年受试者。研究的主要终点为在104周内第一次发生任意一种重大心血管不良事件（mace-4）的时间，包括心肌梗死（mi）、中风、因不稳定型心绞痛而住院或心血管疾病（cv）死亡等。次要终点包括在104周内第一次发生mace-3（mi、中风、cv死亡）的时间、第52周糖化血红蛋白水平（hba1c）相比于基线的变化、第52周空腹血糖水平的变化、第52周体重相比于基线的变化等。资料来源：礼来j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券┃achieve-4临床试验设计 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号ly3502970临床前研究中降糖效果与艾塞那肽接近62018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款引进临床前小分子glp-1r激动剂ly3502970。临床前研究结果表明，口服ly3502970可降低人源化glp-1r转基因小鼠的血糖，并对非人类灵长类动物产生促胰岛素和降低食欲的作用，在这两种模型中的作用效果与注射用艾塞那肽相当。资料来源：礼来j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券┃ly3502970分子结构┃ly3502970临床前数据 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号ly3502970临床i期数据积极7临床i期试验结果表明，ly3502970可以每日一次给药，并且在进食和饮水方面没有限制。为期12周的t2d概念验证研究显示，ly3502970可以达到媲美高剂量皮下glp-1受体激动剂的效果，hba1c降低1.77%，体重减轻4.71kg，安全性和耐受性也与glp-1 ra一致。礼来在2021q3启动了ly3502970分别用于t2d和肥胖患者的两项临床ii期研究，目前试验状态均为已完成。资料来源：礼来j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券┃ly3502970临床i期结果 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号辉瑞：两款口服glp-1r激动剂初步数据积极82022年9月22日，辉瑞公布了其研发的两款小分子glp-1受体激动剂danuglipron和pf-07081532的最新临床试验数据。相比大分子glp-1类似物，小分子glp-1r激动剂服用方式更简便。其中pf-07081532是在danuglipron基础上进行优化，具有更长的半衰期，能够每日一次口服用药。资料来源：辉瑞j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券┃两款口服glp-1r小分子激动剂临床i期试验数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号pf-07081532：最高剂量组治疗6周后患者平均减重近10斤9本次公布的数据来自pf-07081532在2型糖尿病和肥胖症患者中进行的临床1b期试验，共招募6个队列，其中2型糖尿病患者不同剂量组（10-180 mg）5个队列，最高剂量组（180 mg）还招募了肥胖症患者。试验结果显示，接受每日一次pf-07081532治疗6周后，2型糖尿病患者的空腹血糖水平显著下降，接近正常水平的阈值。此外，在2型糖尿病和肥胖症患者中，pf-07081532以剂量依赖的方式降低患者的体重，其中最高剂量组中2型糖尿病和肥胖患者在接受治疗4-6周后体重平均比基线降低约5.1 kg和4.97 kg。资料来源：辉瑞j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券┃pf-07081532临床ib期试验结果 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号danuglipron：最高剂量组治疗16周后患者平均减重近10斤10本次公布的试验结果还包括danuglipron在2型糖尿病患者中开展的临床2b期试验最新数据。在接受治疗16周之后，所有剂量组患者的糖化血红蛋白（hba1c）水平相比安慰剂组均显著降低。最高两个剂量组（80 mg bid和120 mgbid）中患者的hba1c水平相比基线降低0.96%和1.18%，而安慰剂组则降低0.02%。此外，最高两个剂量组患者的体重在16周后相比安慰剂组显著降低，最高剂量组平均体重降低约4.6 kg。安全性方面，两款药物与已有glp-1受体激动剂相似，主要不良事件为轻度，最常见的不良事件为胃肠道反应，包括恶心、腹泻和呕吐。辉瑞计划开展临床iib期试验以进一步评估两款口服glp-1受体激动剂的疗效和安全性，并且最终选择一款推进临床iii期试验。资料来源：辉瑞j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券┃danuglipron临床ii期试验结果 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号五款国产glp-1ra口服小分子已启动临床试验112023年1月9日，硕迪生物在美国启动了小分子glp-1r激动剂gsbr-1290用于治疗肥胖患者的临床i期研究。此前公司已经在澳洲完成了临床ib期研究健康超重志愿者的给药，该研究旨在评估多次递增剂量gsbr-1290的安全性、pk和耐受性数据。公司将于2023年下半年公布临床ib和iia研究的topline数据。2022年12月26日ai药物发现公司mindrank宣布fda已批准mdr-001的ind申请，预计将在2023年q1启动i期研究。2022年11月3日，上海诚益生物科技有限公司宣布，fda已批准其用于治疗2型糖尿病(t2dm)的glp-1r激动剂ecc5004在美国的临床i期试验的新药临床试验申请。本研究将评估ecc5004在健康受试者和t2dm受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。ecc5004是一种新型口服小分子glp-1受体激动剂，由诚益生物的内部药物发现平台发现，已在临床前研究中证明具有良好的疗效和安全性。2022年10月10日，先为达生物宣布在美国启动xw014一期临床试验、并于9月28日完成首例受试者给药。xw014是一种小分子glp-1受体激动剂，有望做到每日口服一次。该项在美国进行的双盲、随机、安慰剂对照、单/多剂量递增的一期临床研究受试者包括健康志愿者和2型糖尿病患者。该试验多剂量递增（mad）受试组中将入组体重指数（bmi）偏高的健康受试者和2型糖尿病患者，接受研究药物治疗6周。该研究旨在评估xw014的安全性、耐受性、食物影响、药代动力学、药效动力学，及早期疗效的探索。2022年8月17日，信立泰宣布自主研发的创新药sal0112片（体重管理适应症）获得国家药品监督管理局批准，同意开展i期临床试验。sal0112片为胰高血糖素样肽-1受体（glp-1r）的口服小分子偏向激动剂，2型糖尿病（t2dm）适应症于8月5日获得i期临床许可。2022年4月12日，齐鲁锐格宣布其研发的glp-1ra口服小分子药物rgt-075在美国完成临床ii期试验首例患者给药，用于治疗2型糖尿病。这项临床ii期试验以随机、多盲、多中心、安慰剂对照试验的形式进行，探索rgt-075在二甲双胍治疗后血糖控制较差的2型糖尿病患者中的疗效和安全性，预计招募420名患者，主要终点为治疗16周itt人群相比基线的hba1c水平变化。资料来源：各公司j9九游会登录入口首页新版官网，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号glp-1ra小分子药物研发进展12药品名称研发机构适应症研发阶段orforgliproneli lilly;chugaipharmaceuticalii型糖尿病;肥胖ii期临床lotiglipronpfizerii型糖尿病;肥胖ii期临床rgt-075锐格医药ii型糖尿病ii期临床danuglipronpfizerii型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎ii期临床ecc5004诚益生物ii型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎i期临床gsbr-1290硕迪生物ii型糖尿病;肥胖i期临床xw014先为达生物ii型糖尿病;脂肪肝;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖i期临床mdr-001德睿智药ii型糖尿病;肥胖申报临床hdm1002华东医药未知/待定申报临床wo2022184849servier非酒精性脂肪性肝炎;糖尿病肾病临床前hnc1031恒诺康ii型糖尿病临床前tt-oad2eli lillyii型糖尿病;肥胖临床前wo2021155841gasherbrum bioii型糖尿病临床前bebt-808必贝特ii型糖尿病;肥胖临床前gsbr-2nd gen硕迪生物ii型糖尿病;肥胖临床前wo2022109182gilead sciences非酒精性脂肪性肝炎;肥胖;ii型糖尿病临床前id110521156ildong pharmaceuticalii型糖尿病临床前wo2022160530山西医科大学肥胖;ii型糖尿病临床前