证券研究报告【深度探讨系列】——adc药物研发热度持续提升，重磅药物呼之欲出证券分析师：杜佐远执业资格证书编码：s1190517110001证券分析师：王斌执业资格证书编码：s11905181000012019年12月15日 投资要点2adc药物：研发热度持续提升，巨头纷纷布局adc药物（antibody–drug conjugates），即抗体偶联药物，由单克隆抗体、偶联链（linker）和细胞毒性小分子药物三部分组成，adc药物填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。adc药物的概念早在1960s就已经出现，目前已经发展至第三代，与前两代相比，第三代adc药物的稳定性和代动力学性质均有所改善，药物的疗效得到提高而毒性得到降低。目前全球共有5种adc药物获得fda和ema批准上市，其中t-dmi是唯一一种获批用于实体瘤治疗的adc药物，2018年销售额为9.79亿瑞士法郎（ 7.1%）。根据cpih的统计，2018年全球有超过600个涉及adc药物的临床试验在进行之中，其中有40%处于临床i期，32%处于临床i/ii期，17%处于临床ii期，9%处于临床iii期，2%处于注册前阶段。adc药物的靶点呈现出多元化的态势，除了传统的her2以外，trop2、nectin-4等靶点也逐步得到重视。近年来多家国际医药巨头如阿斯利康、msd也纷纷布局adc药物，表明adc药物的临床价值正在逐步得到认可，adc药物研发热度有望持续提升。定点偶联技术：具有开发新一代重磅药物的潜力由于传统adc药物偶联技术具有dar值、偶联位置不均一等缺点。相比于传统adc药物，近年来出现的定点偶联技术产生的adc 均一性、药动学性质更好，大大降低了由于药物脱落而导致的非治疗性毒副作用，其有更宽的治疗窗，毒副作用也远低于具有相同偶联比的传统adc，具有开发新一代重磅药物的潜力。arx788：定点偶联adc药物的典范，一期临床数据展现出best in class 潜力arx788是一个靶向her2，含有非天然氨基酸的adc药物。细胞毒素（payload）部分是amberstatin(as269)，是一种arx788独有的微管抑制剂。ambrx公司拥有定点偶联adc技术平台，能够在蛋白/单抗中特定的位置上识别并引入非天然氨基酸。由于非天然氨基酸能够进行新型的偶联反应，而天然氨基酸不能进行该反应，从而实现定点偶联的目的。2019年12月新码生物（浙江医药子公司）和ambrx在sabcs大会上披露了arx788临床i期数据。该项研究共计入组51名her2阳性，ecog评分为0-1，此前均接受过曲妥珠单抗治疗、且47%的受试者经历拉帕替尼治疗失败的乳腺癌患者。19例患者的应答状态为pr, 25例患者为sd，疾病控制率（dcr）91.7%(44/48)。orr和pfs随着剂量水平的增加而改善。orr从0.33 mg/kg时的0%增加到1.3mg/kg 的56%，在1.5 mg/kg时进一步增加到63%。arx788剂量爬坡研究仍在进行中，考虑获益/风险比，拟将1.5 mg/kg q3w作为arx788后期开发her2阳性乳腺癌二线治疗适应症的推荐剂量。整个试验中仅观察到3例患者出现了与药物相关的3-4级以上不良反应，arx788的安全性远高于同类药物。 arx788和ds-8201具竞争力，其中arx788安全性远好于ds-8201her2是adc药物研发中的热门靶点，目前已有1个产品（t-dm1)上市，第一三共的ds-8201 、synthon 的syd985 、荣昌生物的rc-48和百奥泰的bat8001均已经进入临床iii期，多个产品处于临床i/ii期，近期ds-8201、bat8001和arx788等多个在研在sabcs大会上披露了临床研究数据，引起广泛关注。我们对比已治疗her2阳性乳腺癌已上市/在研药物临床数据，得出：arx788高剂量adc药物组的orr高于/不劣于同类产品，且安全性在同类药物中最好。入组患者有53%在入组前实际上已经接受过二线及以上治疗，状态较差，若未来临床ii/iii期研究定位于二线用药，入组患者状态将较好，预计orr仍有提升空间；ds-8201的orr高于大多数同类药物，且入组患者普遍已经接受多线治疗，表明其疗效显著，但不良反应率高。综合来看arx788、ds-8201在adc药物中具有优势，其中arx788安全性远好于ds-8201。靶向her2 adc药物：百亿级别市场，推荐浙江医药、恒瑞医药；关注百奥泰her2阳性乳腺癌，全球靶向药主要是曲妥珠单抗（超70亿美金）、帕妥珠单抗（超20亿美金）、曲妥珠单抗-偶联（adc，超10亿美金）。我国每年新发乳腺癌患者约为27万人，根据国家癌症中心统计，我国乳腺癌5年生存率达83.2%,预计每年的存量患者至少在100万人以上。her2阳性患者比例约为25%，保守按100万患者计算，存量her2阳性乳腺癌患者为25万人，《中国晚期乳腺癌诊治专家共识2016版》中提出，中国妇女和国外相比，乳腺癌确诊病例的临床分期较晚，导致接受根治性手术及新辅助治疗的早期患者中，30%-40%可发展为晚期乳腺癌，假设有30%患者接受2l及以上治疗，每位患者年费用10万元，则her2阳性乳腺癌2l及以上治疗市场空间为75亿元（25万*30%*10万元），考虑人群更大的her2阳性胃癌（每年新发15万）等适应症，预计靶向her2药物潜在的市场规模在百亿元以上。我们推荐国内adc药物龙头浙江医药，积极布局adc药物的恒瑞医药（率先布局靶向c-met adc药物，shr-a1201 （即t-dmi)进入临床i期研究），关注百奥泰（科创板已过会）。风险提示：ii期/iii期研究与i期研究数据出现较大差异，创新药研发失败；同靶点药物竞争激烈，降价幅度超预期。投资要点 adc药物概况4 adc药物（antibody–drug conjugates），即抗体偶联药物。adc药物由单克隆抗体、偶联链（linker）和细胞毒性小分子药物三部分组成。小分子药物通过偶联链连接至单抗，adc药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性，达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低ph值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒药物。adc药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。adc药物简介5资料来源：lancet，太平洋证券研究院图：adc药物的结构图：adc药物作用机制 除了传统的作用机制以外，adc药物具有“旁观者效应”。在抗体结合到抗原之后且未被细胞内吞之前，小分子药物从抗体上解离下来，如果其具有较高的膜通透性，就可以进入到细胞间，分布在周围的含有或不含有抗原的细胞也可能会被小分子药物杀伤。资料来源：int. j. mol. sci，太平洋证券研究院图：adc药物的“旁观者效应”adc药物的“旁观者效应” adc药物的概念早在1960s就已经出现，在1980s就有基于鼠源igg的adc药物在动物模型中应用的文献报道。目前全球共有5种adc药物获得fda和ema批准上市，其中t-dmi是唯一一种获批用于实体瘤治疗的adc药物，2018年销售额为9.79亿瑞士法郎（ 7.1%）。adc药物发展至今已经经历了三代，第一代为2000年fda批准的首个adc药物gemtuzumabozogamicin，该药物由靶向cd33的单抗和calicheamicin 偶联形成，适应症为急性髓性白血病（aml）,但由于该药物的linker中含有在酸性环境下不稳定的腙键且靶点的特异性不强，在上市后的临床研究中发现，与化疗相比，该药物与化疗联合治疗并没有提高生存率，致死毒性反而更高，因此该药物于2010年被辉瑞主动撤市。但在经历剂量调整/补充临床数据后于2017年重新获得fda批准上市。第二代adc药物为2011年上市的brentuximab vedotin（靶向cd30）和2013年上市的trastuzumab emtansine（即t-dm1，靶向her2），这两个药物也是目前仅有的被fda和emda批准上市的药物。其中t-dmi为fda批准的首个用于实体瘤治疗的adc药物。与第一代adc药物相比，第二代adc采用了结构更为稳定的linker，安全性更好；同时也选择了毒性更高的小分子药物，有效性更好。但第二代adc药物仍存在着dar值不均一的问题，由于药物实际上是包含了未结合小分子的抗体、部分结合小分子的抗体和过结合小分子的抗体的混合物。未结合小分子的抗体会与其他抗体竞争抗原结合位点，从而降低adc药物的活性；另一方面药物与抗体的过度结合也会导致抗体聚集、稳定性下降、非特异性毒性增长，半衰期降低等问题。此外第二代adc药物还存在治疗窗口（即最低有效剂量和最高耐受剂量间的差值）狭窄的问题，主要是由脱靶后毒性产生。目前有多个第三代adc药物如vadastuximabtalirine、imgn779和medi4276等陆续进入到不同临床阶段。与第二代adc药物相比，第三代adc药物dar值多为2-4，不含有未结合小分子的抗体，药物的稳定性和药代动力学性质均有所提高，在血液中的解离减少，药物的“治疗窗口”（即最低有效剂量和最高耐受剂量）也得到了延长。药物的疗效得到提高，而毒性得到降低。adc药物发展历程 药物厂家适应症进度抗体靶点抗体类型小分子偶联方式dargemtuzumabozogamicin辉瑞（原为惠氏）aml2000年上市，20101年退市，2017年重新上市cd33igg4 calicheamicin小分子通过腙键非定点偶联与抗体的赖氨酸上2-3brentuximab vedotinseattle genetics/武田hl；salcl；alcl；cd30阳性乳腺癌mf2011年上市cd30igg1mmae 通过含有马来酸酰亚胺的二肽将小分子与单抗的半胱氨酸残基链接4trastuzumab emtansine罗氏her2阳性乳腺癌2013年上市her2igg1；trastuzumabmaytansinoid通过硫醚将小分子与抗体的赖氨酸残基连接3-4vadastuximab talirineseattle geneticsaml因患者死亡率较高，iii期临床于2017年停止cd33igg1 pyrrolobenzodiazepine 二聚体通过含有顺丁烯二酰亚胺的肽将小分子与单抗的半胱氨酸残基链接1imgn779immunogenaml临床iii期cd33igg1 indolinobenzodiazepine通过可裂的二硫键非定点连接到抗体的赖氨酸残基上。3medi4276阿斯利康乳腺癌/胃癌临床i/ii期her2含有两个trastuzumab scfv，靶向her2上两个互不重叠抗原为主，为双抗。tubulysin通过含有马来酸酰亚胺二肽将小分子与双抗的半胱氨酸残基链接4表：历代adc药物介绍资料来源：nature drug review，太平洋证券研究院历代adc药物介绍 药品gemtuzumab ozogamicinbrentuximab vedotinado-trastuzumab emtansine（t-dm1)inotuzumab ozogamicinpolatuzumab vedotin-piiq 商品名mylotargadcetriskadcylabesponsapolivy企业辉瑞seattle genetics罗氏辉瑞罗氏靶点cd33cd30 her2cd22cd79b抗体人源化lgg4嵌合igg1 人源化lgg1重组人源化lgg4人源化lgg1小分子毒素calicheamicin衍生物mmae dm1 calicheamicin衍生物mmae连接子酸性条件下不稳定的含有腙键的连接子含有马来酸酰亚胺的二肽硫醚酸性条件下不稳定的含有腙键的连接子含有马来酸酰亚胺的肽链fda批准时间2000年上市，20101年退市，2017年重